Dr. med. Helmut Wolschner

Liebe Patientinnen und Patienten!

Grippe heißt übersetzt: plötzlich ergreift eine schwere Krankheit den bislang gesunden Menschen: Influenza. Kinder haben hohes Fieber, heiseren Husten, Luftnot, Kopf-, Gelenk-, Muskel-, oft Bauchschmerz und Erbrechen.
Bis Nov 2009 gab es bei 400.000 Schweine-Grippefällen 4200 Todesfälle weltweit, bei 40.000 Fällen in Deutschland 11 Tote. Bei einer neuen Mutation könnte das Virus aggressiver werden. Aus Sorge vor dieser Möglichkeit sollen Angestellte im Gesundheitsamt und im Klinikum ab nächste Woche 26.10.2009 geimpft werden.  Es gilt folgende 3 Impfstoffe für A H1N1v - California 7/09 (Schweinegrippe) zu unterscheiden:

Nebenwirkungen:

CelvapanR (USA) von Fa. Baxter ohne Quecksilber (Thiomersal), ca.  =>15%
und  inaktiviertem Ganzvirus, Anzucht auf Verozellen (Affennieren)

FocetriaR (EU), Fa.Novartis mit 0,05 mg Thiomersal, Adjuvans SUB/MF59 bestehend aus 9,75 mg Squalen wie FluadR, Al, Virusanzucht auf Huhnei, > 40 Mio.-fach geimpft.=>30%
Zellkultur=>CelturaR (Schweiz) daran inaktivierte Virus-Oberflächenantigene(v like strain X-179A)    

PandemrixR(EU), Fa.GSK mit 0,05mg Thiomersal, ASO3=3,75µg Squalen, Vit.E, Polysorbat Aluminiumhydroxid, Virusanzucht auf Huhnei (v like strain, HA X-179A); Allergie =>30%
Squalen ist ein C30H50 Isoprenoid=Triterpen=Hexamethyl-tetracosahexaen aus Haifischleberöl.
PandemrixR hat als A-H5N1-Vogelgrippe-Impfstoff 2008 eine Ausnahmezulassung . Diese ist auf die Schweinegrippeimpfung 2009 übertragen worden. Die Verträglichkeit von ASO3 wurde an 39.000 Personen dokumentiert. Schwangere dürfen trotz Risikos einer schweren Grippe nicht mit ASO3-Impfstoff PandemrixR,  aber mit CelvapanR versorgt werden. Mögliche unerwünschte Wirkungen von PandemrixR : Rötung, Schwellung, Induration, Fieber Kopfschmerz, Müdigkeit, Gelenk- und Muskelschmerz, Lymphknotenschwellung, Juckreiz, Schwindel, Erbrechen, Bauchschmerz, Durchfall, Taubheitsgefühl:Arm-Bein, Hautausschlag.
GSK hat im Liefervertrag mit dem Bundesgesundheitsministerium eine Haftungsfreistellung. ASO3 und MF59 mit Squalen sind biologische Substanzen vieler Arzneimittel, Kosmetika und Fisch. Squalen ist Zwischenstufe der Biosynthese von Cholesterin, Steroiden und Vitamin D.

Obama erklärte Oktober 2009 Schweinegrippe zum nationalen Notstand

Washington (dpa) - US-Präsident Barack Obama drückt im Kampf gegen die grassierende Schweinegrippe aufs Tempo und hat die Krankheit zum nationalen Notstand erklärt. Durch den Schritt könnten die Gesundheitsbehörden bei einem möglichen Ansturm von Patienten Regularien umgehen. Dies teilte das Weiße Haus am Samstag in Washington mit. In den USA sind mittlerweile mehr als 1000 Menschen an den Folgen einer Infektion mit dem H1N1-Virus gestorben, darunter auch knapp hundert Kinder. Die Schweinegrippe breitete sich bislang auf 46 der 50 Bundesstaaten aus. 20 000 Menschen mussten wegen einer Schweinegrippe-Erkrankung ins Krankenhaus. Obama unterschrieb eine entsprechende Verordnung in der Nacht zum Samstag. "Grundlage unserer nationalen Antwort auf die H1N1-Grippe ist, auf allen Ebenen vorbereitet zu sein - persönlich, in Unternehmen und in der Regierung", hieß es aus dem Weißen Haus. "Diese Erklärung hilft, unsere Anstrengungen voranzubringen."  Die Auslieferung des Impfstoffes läuft in den USA bisher äußerst schleppend: 250 Millionen Dosen hat die US-Regierung bestellt. 120 Millionen sollten gegen Ende Oktober bereits zur Verfügung stehen. Doch nun haben die Behörden ihre Prognosen heruntergeschraubt: Anfang November werden wahrscheinlich maximal 40 Millionen Dosen ausgeliefert sein. Nach Medienberichten sind an vielen Orten in den USA geplante Massen-Impfungen in Schulen, Krankenhäusern, Kirchen und auch Supermärkten verschoben worden. Dort, wo sie vorgenommen werden, bilden sich oft lange Schlangen. Arztzentren wie beispielsweise in New York berichten über eine Flut von Anrufen besorgter Bürger. "Wir erwarten, dass die Krankheit in Wellen auftritt, wir können aber nicht voraussagen, wann diese Wellen auftreten", sagte der Chef der US-Seuchenbehörde CDC, Thomas Frieden. Den Angaben zufolge wurden bislang rund 60 Millionen Amerikaner gegen das Virus geimpft.  40 Mio. Menschen wurden mit FluadR (Verstärker:MF59C1 / Squalen) geimpft !
MPL-Impfstoffe enthalten 3-Odesacyl-4-MonoPhosphoryl-LipidA (CervarixR2007, FendrixR 2006 =HBV,AnthraxR1985. MPL ist Lipopolysaccharid-Derivat aus Salmonella minnesota-Zellwand,
Der Milzbrandimpfstoff   AnthraxR-Trimix 2001 enthielt MPL und Squalen als Verstärker.  ASO4 =
MPL stimuliert AG-präsentierende Zellen, die Freisetzung von TH1-Zytokine IFNy, IL1,IL12, TNF@ ist vermehrt. Seit 2000 ist MPL in QuatroPollinexR Fa. Bencard. MPL,Al, Formaldehyd oder Glutaraldehyd, Polyethylenglycol führen zu wirksamen und sicheren SCIT-Allergoiden (Drachenberg: Allergy 2001). 3-O-desacyl-3-monophosphoryl-LipidA ist in anderen Vaccinen!  (Zum s-Virus: 8 RNA-Segmente codieren 11 Proteine nach Transkription per RNA-Polymerase; Hämagglutinin bindet an Wirts-zelle, Neuraminidase ermöglicht neue Virus-Freisetzung von der Wirtszell-oberfläche. Der M2Protonenkanal säuert Virion nach Infektion. Nucleoprotein regelt Kern-Nucleokapsid-transport. M1-matrixprotein kleidet Innen-Virionhülle, bildet Form)

Squalen - Strukturformel

Squalen Summenformel: C30H50, ist eine organische, ungesättigte Verbindung aus der Gruppe der Triterpene, die von allen höheren Organismen produziert wird. Der Stoff spielt auch im menschlichen Stoffwechsel eine Rolle. Squalen wurde 1906 von Mitsumaru Tsujimoto entdeckt und als Molekül isoliert. Er benannte es nach Squalu, lateinisch für Haifisch. Squalen wurde in hohen Konzentrationen in Extrakten des Haifischleberöls entdeckt. Die systematische medizinische Forschung wurde erst 1930 durch Keijiro Kogami von der Tokyo Imperial University angestoßen.  1936 beschrieb der Nobelpreisträger Paul Karrer zum ersten Mal die biochemische Struktur des Squalens. Squalen ist in der Natur weit verbreitet und auch in verschiedenen Lebensmitteln zu finden. Im Menschen ist es eine Zwischenstufe der Biosynthese von Cholesterin, Steroiden und Vitamin D.  Squalen ist hoch konzentriert in der Leber von einigen Haifischarten (40–90 %) sowie in vielen anderen Fischölen (bis zu 30 %) zu finden. Es ist auch in Olivenöl (0,1–0,7 %),  Weizenkeimöl oder Reisöl (unter 0,03 %) zu finden. Squalen ist eine farblose, ölige Flüssigkeit, die aufgrund ihres ungesättigten Charakters aus der Luft Sauerstoff aufnimmt und leicht polymerisiert. Es ist nahezu unlöslich in Wasser, aber gut löslich in Äther, Petroläther, Aceton und anderen unpolaren Lösungsmitteln. Squalen ist ein Antioxidans und gehört zu den Isoprenoiden. Ungleich anderen Antioxidantien kann Squalen in höheren Konzentrationen im Körper gespeichert werden. (So können beispielsweise Lycopene und Ubichinon nicht auf hohem Niveau im menschlichen Körper gespeichert werden. Sie wirken toxisch bei Konzentrationen von mehr als 10 µMol pro Liter). Squalen wirkt auch bei 100 µMol/l nicht toxisch. Es wird vom Körper im Stuhl ausgeschieden. Verwendung: Haifischleberöl wird in der Alternativmedizin gegen Krebserkrankungen und gegen das atopische Ekzem angewendet. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Squalen zu einer verbesserten Leistung des Immunsystems führen könnte. Squalen wird industriell zu Squalan hydriert, das als Schmiermittel, Transformatorenöl und Salbengrundlage Verwendung findet. Squalen ist als Adjuvans zugelassen und wird als Wirkverstärker Impfstoffen zugesetzt. 

Biosynthese: Squalen wird ausgehend von Isopentenylpyrophosphat durch eine Reihe von Kondensationssreaktionen synthetisiert. Dabei entsteht zunächst Geranylpyrophosphat, dieses kondensiert dann mit Isopentenylpyrophosphat zu Farnesylpyrophosphat. Kondensationen katalysiert die Geranyltransferase. Zwei Moleküle Farnsylpyrophosphat werden schließlich unter NADPH-Verbrauch zu Squalen verknüpft, was durch die Squalensynthase im endoplasmatischen Retikulum katalysiert wird.

Die Schwanz-zu-Schwanz-Verknüpfung von zwei Molekülen Farnesylpyrophosphat zu Squalen katalysiert die Squalen-Synthase. Squalen wird für die Synthese aller zyklischen Triterpene und Steroide als Zwischenstufe gebildet, etwa in der Cholesterinsynthese. Dabei wird Squalen zunächst durch eine Monooxygenase unter NADPH-Verbrauch aktiviert, es entsteht Squalenepoxid (2,3-Oxidosqualen). Dieses wird schließlich durch die Oxidosqualen-Zyklase in Lanosterin zyklisiert. Durch eine Reihe nachfolgender Reaktionen entsteht schließlich Cholesterin.

Die Zyklisierung von Squalen leitet die Cholesterinbiosynthese ein.

In den 70er Jahren trat nach einer Schweinegrippe-USA-Impfaktion mit nicht-adjuvantierter Spaltvaccine aus bis heute unklaren Gründen leicht vermehrt das Guillain-Barré-Syndrom (GBS) auf. Andere Erkrankungen wie Multiple Sklerose oder Krebs sind ebensfalls keine Impffolge.

Bis heute haben alle Influenza-Vaccinen die Warnung vor GBS in der Fachinformation. PEI: Die scheinbar harmlose Influenza A H1N1 svine hat sich dramatisch ausgeweitet, kann wie in USA zu >1/1000 Todesfällen führen. Prof.Löwer erinnerte, dass vor großen Grippepandemien im 20. Jahrhundert kleine Sommerepidemien am Anfang der Katastrophe standen. Die saisonale Influenza führt wegen hoher (15Mio.) Erkrankungszahlen jährlich zu 12000-26000 Todesfällen in Deutschland. Daher empfiehlt die Ständigen Impfkommission seit Jahren die saisonale Grippeimpfung für Risikopatienten. „Da wäre es schon unlogisch, bei der neuen Schweinegrippe nicht zu impfen“, so Löwer in Berlin. Gegen die Schweine-grippe sollen nach STIKO-beschluß v. 2.10.2009

1. Gesundheitsdienstler,
2. Sgl. ab 6 Monaten mit Risikofaktoren (*< 36 SSW und Kinder mit BPD, Asthma, Herz-Kreislauf-, Stoffwechsel-störungen, Mucoviszidose, Immundefekt, neuromuskuläre Erkrankungen) (Zulassung 12/09),
3. schwangere Frauen mit Influenza A H1N1=CelvapanR!
4. Haushaltskontaktpersonen von Sgl.,
5. 6 Mon.-24 Jahre Kinder-junge Erwachsene,
6. 25-59 Jahre, bes. fettleibige, Diabetiker, Herz-Kreislaufpat. über alle Risikogruppen hinweg ist die Gefahr größer, je jünger die Betroffenen sind.

Deutschland hat Verträge mit zwei Herstellern GSK und Novartis geschlossen. Der PandemrixR- Verstärker ASO3 ist seit über 1 Jahr für Vogelgrippe produziert, die Antigene H5N1 werden gegen H1N1 ausgetauscht. Pandemrix* und Focetria* sind 0,5µg Aluminium stabilisiert. Jedes Jahr wird der saisonale Grippe-Impfstoff genauso ohne erneute Großstudien zugelassen. Das ursprüngliche Pandemrix hat eine Ausnahme-Impfstoffzulassung durchlaufen. 1x Immunisierung ab 10.* sollte reichen. Der Impfstoff  CelturaR=FocetriaR von Novartis wird mit neuer Technik nach dem Huhnei-Zellkultur-verfahren hergestellt. Eine Musterzulassung wie bei Pandemrix existiert hier nicht. November 2009 wurde Focetria* zugelassen und steht Dezember zur Verfügung. Der entscheidende Unterschied zwischen den Pandemie-impfstoffen und den Impfstoffen gegen die saisonale Grippe besteht in der Beigabe eines Adjuvanz, also eines „Verstärkers“ der Immunantwort, um bei Pandemie die enorm großen Impfstoffmengen, die weltweit benötigt werden, überhaupt herstellen zu können. Beide Adjuvanzien enthalten Squalen, Huhneispuren und Thiomersal, was zu mehr Lokalreaktionen führt. Darüber hinaus gab es bisher bei den Nebenwirkungen keine Unterschiede zur nicht-adjuvantierten Impfung. Nebenwirkungen durch Adjuvanzien könnten in Zulassungsstudien nicht auffallen, weil sie zu selten sind. Sub/MF 59-adjuvans=Squalen (Novartis) erhöht die Antigenität der Impfstoff-subunits. Dies erhöht: Allergierisiko, Schmerz u.Fieber 30%,  Schwellung 12%,  Rötung 20%.

MF59-Squalen ist in Fluad* enthalten (2000 zugelassen, bis 12/2008: 40 Mill.x verimpft).Adjuvanzien v.Pandemieimpfstoff sind marktüblichen Adjuvanzien ähnlich. Medizinisches Personal, chronisch Kranke und Schwangere sollen die Ersten sein. Der 26. Oktober soll jener Tag sein, an dem sich Deutsche erstmals gegen die pandemische H1N1-Grippe erstmals per Nadelstich schützen können. Die Regierung setzt dabei im Gegensatz etwa zu den USA auf Impfstoffe und Hersteller, die mit neuen Technologien arbeiten. Rund 50 Millionen Einheiten "Pandemrix" hat der Bund bei GlaxoSmithKline bestellt, ein Impfstoff mit einem neuartigen Adjuvans, das seinen ersten großen Härtetest bei der Pandemieimpfung erlebt. Im Gegensatz zum bereits zugelassenen GSK-Produkt hat "Celtura" von Novartis noch nicht die Freigabe vom Paul-Ehrlich-Institut. Dieser Impfstoff beruht auf die Virenaufzucht in Hundenierenzellen. Von Celtura haben sich die Bundesländer 18 Mio. Dosen gesichert. Vor einigen Tagen gab die StIKO den Fahrplan für die nächsten Monate heraus. Ein Plan, der nicht ganz unumstritten ist. Besonders die Wirkverstärker in den beiden Präparaten sind, so befürchten die Kritiker, nicht ausreichend getestet und zu unsicher. Das Adjuvans in Pandemrix heißt AS03 und enthält Squalen, ein Zwischenprodukt der Cholesterinsynthese aus Haifischleber, das Tensid Polysorbat 80 und Vitamin E. Die Verwendung von injizierter Sqalen-Emulsion als Adjuvans ist problematisch: Im Jahr 2000 wurde im American Journal of Pathology eine Studie veröffentlicht, die darauf hinwies, daß eine einzige Injektion des in Impfstoffen als Verstärkersubstanz (Adjuvans) verwendeten Squalens bei Ratten eine chronische, immunvermittelte Entzündung bzw. eine rheumatoide Arthritis auslösen konnte. Unklar ist das Risiko, Autoimmunerkrankungen auszulösen: caution should be exercised in the use of oil adjuvants in human and veterinary vaccines: their use may be complicated by autoimmunity. In einigen Fällen, so befürchtet die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, könnte das Immunsystem über sein Ziel hinausschießen. Die Folge wären dann möglicherweise nicht nur lokale, sondern auch systemische Autoimmunreaktionen oder das Guillain-Barre-Syndrom. Dabei gilt der Angriff der Infektabwehr dem eigenen Nervensystem. AS03 wurde zwar schon in klinischen Tests bei etwa 40.000 Menschen erprobt, jedoch noch nie in der Routine. Auch MF59, das Adjuvans von Novartis, enthält Squalen und Polysorbat, wurde > 40 Mio. mal als Fluad* gegen die saisonale Grippe geimpft. Bei beiden Adjuvantien, so betont das Paul-Ehrlich-Institut, seien keine toxischen Wirkungen zu erwarten. Zur Konservierung von Mehrfach-gebinden, wie sie zur Impfung verwendet werden, dient zusätzlich Thiomersal. Fast alle Influenza-Vaccinen, GenHBvax HAVpur, Engerix, Tetanus-Merieux enthalten Thiomersal. Die Quecksilberverbindung wurde auch bei Kleinkinder -Vakzinen bis 2003 verwandt. Nach Angaben der europäischen Arzneimittelagentur EMEA sind bis zu fünf Prozent der Bevölkerung gegen die Verbindung allergisch, 0,5% reagieren mit Schock. Einen anderen Weg bei der Pandemie-impfung geht die USA. Vor einigen Tagen hat dort bereits die Massenimpfung begonnen. Die Vakzine enthalten keinerlei Adjuvans. Die Furcht der US-Gesundheits-behörden vor Komplikationen ist groß, das zeigt sich auch am HPV-Impfstoff Cervarix. Wie Pandemrix enthält auch er ein Squalen in MPL, das stärkere Antworten gegen das Antigen produzieren soll. Im Laufe des Jahres verschob die FDA Zulassungsbehörde immer wieder ihre Entscheidung. Die EMEA hat den Impfstoff bereits 2007 zugelassen.  Bei der Influenza ist sich die US-Regierung dennoch nicht ganz sicher. Um aber wirklich für Notfälle gerüstet zu sein, hat sie auch MF59 und AS03 für rund 700 Mio. Dollar eingekauft. Adjuvantien wie die beiden von Glaxo und Novartis locken auch mit wenigen Antigenen eine nennenswerte Immunreaktion hervor. Denn die heute eingesetzten Impf-Antigene sind meist nur kleine lösliche und hochaufgereinigte Eiweißstückchen. Durch den Einsatz von Adjuvantien ist nur ein Bruchteil der Antigen-Dosis notwendig. Gerade bei einer Pandemie dürfte das ein wichtiges Argument sein. Daher hat sich die Weltgesundheits-organisation WHO eindeutig für den Einsatz von Adjuvantien ausgesprochen. Masern-Mumps-Impfstoffe werden mithilfe von Huhnfibroblasten-Zellkulturen hergestellt. Millionen von Eiern bei einem Großauftrag schnellstmöglich zur Verfügung zu stellen ist ein Problem. Übrigens: Die geringere Antigenmenge macht die Impfung nicht billiger. Nach Informationen des Arznei-Telegramms für einen Vogelgrippe-Impfstoff im Jahr 2007 mit Gesamtkosten von sieben Euro gehen sechs Euro an die Bereitstellung des Adjuvans. Viele Experten sehen in der Adjuvansforschung die Schlüsseltechnologie für die Impfung der Zukunft. Die seit 90 Jahren bewährten Aluminiumsalze verstärken die Immunantwort bei dendritischen Zellen. Neue Adjuvantien aktivieren etwa gezielt Toll-like-Rezeptoren des angeborenen Immunsystems, die Bestandteile von Mikroorganismen erkennen. Typisches Beispiel dafür ist AS04(Squalen), der in Cervarix* oder dem Hepatitis B-Impfstoff Fendrix* enthalten ist. Die österreichische Firma Intercell entwickelt Pflaster mit Adjuvantien, die auf die Vakzin-Einstichstelle geklebt per Langerhans-Zellen das Immunsystem aktivieren. Viele verschiedene Zellen scheinen bei der Verstärkung der Immunantwort beteiligt zu sein. Neue Adjuvantien sollen die Zusammen-arbeit von Monozyten, eosinophilen, neutrophilen Granulozyten und Mastzellen unterstützen, die Antigenpräsentation optimieren und Signale potenzieren. Während schwangere Frauen nach Erkrankung mit der pandemischen Grippe eine vierfach höhere Komplikationsrate haben, sind sie in den bisher durchgeführten Studien mit den Impfstoffen kaum repräsentiert. Dennoch sollen sie bevorzugt geimpft werden. Allerdings, so empfiehlt die STIKO, sollen die werdenden Mütter erst einmal einen Impfstoff ohne Adjuvans bekommen. Ein Bericht des amerikanischen Medizinjournals JAMA Anfang der Woche zeigt, dass die Krankheit erschreckende Ähnlichkeit zur Spanischen Grippe von 1918 hat. Kanadische Ärzte haben die Pandemie-Fälle auf den Intensivstationen dokumentiert. Fast alle Patienten waren zwischen 10 und 60 Jahre alt, relativ gesund und entwickelten bald nach der Einlieferung in die Klinik ein Multi-Organversagen, an dem jeder Siebte innerhalb eines Monats starb. Im Hinblick auf möglicherweise vollbesetzte Intensivstationen sind die Risiken und Kosten der Impfung durchaus vertretbar.

Symptome: plötzlich hohes Fieber, Husten und Gliederschmerz, schweres Krankheitsgefühl. Einige Schweinegrippe-Patienten klagten auch über Schnupfen, Halsschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. 

Der hallesche Virologe Alexander Kekulé bezeichnete Impfstoffe mit Verstärkerstoffen als "übertrieben" im Kampf gegen die Schweinegrippe. Viel geeigneter sei der Impfstoff, für den sich die Bundeswehr entschieden habe, sagte er dem Radiosender MDR Info. In der EU sind bislang drei Impfstoffe zugelassen: Pandemrix vom britischen Hersteller GlaxoSmithKline (GSK), Focetria vom Schweizer Pharmaunternehmen Novartis sowie Celvapan des US-Pharma-Herstellers Baxter. Die Bundeswehr hat Celvapan bestellt. Celvapan* (USA,auch als Nasenspray) enthält Ganzvirus attenuiert, weder Verstärkerstoffe noch quecksilberhaltigen Konservierungsmittel. Einige Ärzte hatten vor angeblich unkalkulierbaren Nebenwirkungen bei den Impfstoffen Pandemrix und Focetria gewarnt. Studien über einen Vergleich der Nebenwirkungen gibt es nach Angaben des Paul- Ehrlich-Instituts jedoch nicht. Die Impfstoffe sind alle drei sicher, getestet und können eingesetzt werden. Es gibt aber unterschiedliche Einsätze, Risikopatienten wie Schwangere können nur mit CelvapanR  ohne Zusatzstoffe ("nicht-adjuvantiert") geimpft werden.
Das Bundesgesundheitsamt hat alle drei Impfstoffe bestellt.